全面加强药品生产监管，完善药品生产责任体系

                  杨悦 沈阳药科大学药品监管科学研究院常务副院长

《药品生产监督管理办法》（下文中简称生产监管办法）正式发布，将于2020年7月1日起施行。生产监管办法的制定依据多个重要法律，包括《药品管理法》《中医药法》《疫苗管理法》《行政许可法》《药品管理法实施条例》等，适用于在我国境内上市药品的生产及监督管理活动，包括了生产场地在境内和境外的情形。办法明确了取消GMP认证发证的审批事项后，全面加强药品生产活动监管，践行“四个最严”监管理念的全新监管思路。
　　一、简政放权，促进行业高质量健康发展
　　生产监管办法采取一系列简政放权举措，其中最主要的一项是取消药品GMP认证。办法实施后，依风险为基础的检查，确认企业持续合规是未来监管的主要方式。以监管检查为核心的监管必将促进药品上市许可持有人和药品生产企业承担质量保证义务和责任，促进行业逐步走向规范，高质量健康发展。
　　《药品管理法》实施后，药品生产违法行为将受到严厉的处罚，药品企业普遍感觉压力较大，生产监管办法出台后，期待变压力为动力，督促持有人和药品生产企业改进药品质量体系，谨慎选择委托生产、委托经营合作伙伴，严格供应商审核，勇于承担质量责任，严格遵守药品生产质量管理规范，确保生产过程持续符合法定要求的最严标准。办法中明晰的责任规定，有利于企业积极履行责任，做到合法依规开展生产。
　　（一）严格药品生产准入，许可证实行分类管理
　　第一，上市许可持有人和受托生产企业需要办理生产许可证。充分考虑药品属地化监管的基本原则，除药品生产企业外，将境内上市许可持有人（以下简称持有人）和受托生产企业纳入生产许可管理范围，均需到所在地省级药监部门办理生产许可证。
　　第二，从事制剂、原料药和中药饮片生产活动需要办理生产许可证。提醒行业注意，原料药在我国实行审批制（关联审评审批）和生产许可证管理。
　　第三，生产许可证增加英文字母分类编码（第七十七条），大写代表生产主体类型，小写字母代表制剂属性，例如A代表自行生产的持有人，B代表委托生产的持有人，C代表接受委托的生产企业，D代表原料药生产企业。
　　（二）取消委托生产单独审批，建立持有人委托生产管理的新模式
　　委托生产不再实行单独审批，按照生产地址变更程序办理，属于生产许可证生产地址和生产范围许可事项变更范围，由省局审查决定。对上述变更涉及注册事项的，在省局批准后还要报送国家药品监督管理局药品审评中心更新相关的药品注册证书及其附件内容。
　　明确委托生产责任链。第二十七条规定，药品上市许可持有人应当建立药品质量保证体系，配备专门人员独立负责药品质量管理，承担对受托药品生产企业、药品经营企业的质量管理体系审核和监督其持续具备质量保证和控制能力的义务。第四十二条规定药品上市许可持有人应当对受托方的质量保证能力和风险管理能力进行评估，与其签订质量协议以及委托协议，监督受托方履行有关协议约定的义务。受托方不得将接受委托生产的药品再次委托第三方生产。
　　明确经批准或者通过关联审评审批的原料药应当自行生产，不得再行委托他人生产。
　　二、全面体现四个最严，药品质量和安全重于泰山
　　（一）强调生产活动“全过程”“持续”合规
　　生产监管办法中多处强调遵守药品生产质量管理规范，特别强调了上市许可持有人、药品生产企业、供应商等主体保证药品生产全过程持续符合法定要求，强调药品生产、原料辅料等遵守药品生产质量管理规范和药品标准。办法给产业界一个明显的信号，取消GMP认证后，通过动态持续合规要求实际上加强了药品生产监管。这里重点强调“全过程”和“持续合规”是生产监管办法的重点，应当全面把握，深入理解，务实推进实施。
　　明确关键责任人配备与登记要求。上市许可持有人和药品生产企业的法定代表人、主要负责人职责（第二十八条、第二十九条），配备专门质量负责人和质量受权人独立负责质量管理和上市放行。在《药品生产许可证》中登记持有人和药品生产企业中的关键人员，一方面明确责任人，另一方面，当出现违反《药品管理法》等法律的违法行为时可能处罚到人，涉及到《药品管理法》第一百一十八、一百二十、一百二十三到一百二十六条等条款，具体处罚措施包括罚款、行政拘留、禁业罚等。
　　明确出厂放行与上市放行要求。药品生产企业负责药品出厂放行，经质量受权人签字后方可出厂放行。药品上市许可持有人负责药品上市放行，对药品生产企业出厂放行的药品检验结果和放行文件进行审核，经质量受权人签字后方可上市放行。执行此条规定应当根据具体情况，当前绝大多数情况下，生产企业即是持有人，可以整合出厂放行和上市放行程序，采取单一放行程序。而对于持有人与生产企业不是同一主体的情形，应当严格执行双放行要求。
　　明确持有人和生产企业的多项义务。主要包括持续更新药品生产场地主文件（第二十四条）、年度自检（第三十八条）、年度报告（第三十九条）、上市后风险管理计划（第四十条）、建立药物警戒体系（第四十一条）、工艺变更管理和控制（第四十三条）、关键人员变更登记（第十五条、第四十五条）、短缺药品报告（第四十六条）、境外持有人代理人和境外场地检查（第四十七条、第四十八条）。
　　（二）强化动态检查，开展以风险为基础最严格监管
　　细化职业化专业化检查员制度落实要求。第五十一条规定药品监督管理部门应当建立健全职业化、专业化检查员制度，明确检查员的资格标准、检查职责、分级管理、能力培训、行为规范、绩效评价和退出程序等规定，提升检查员的专业素质和工作水平。
建立持有人与药品生产企业属地化监督检查原则，必要时开展跨区域联合检查。按第五十条规定，药品上市许可持有人和受托生产企业不在同一省、自治区、直辖市的，以企业所在地省级药监部门负责监管为基本原则。省级药品监督管理部门应当加强监督检查信息互相通报，及时将监督检查信息更新到药品安全信用档案中，必要时可以开展联合检查。办法还特别规定，省局可以依据更新到药品安全信用档案中的跨省监管结果开展调查并采取相应的监管措施，提升跨省监管效能。
　　明确上市前GMP符合性检查与注册现场核查的关系。第五十二条按照未曾通过GMP检查的品种需要注册现场核查的同步开展GMP符合性检查；不需要注册现场核查的，省级药监部门自行开展上市前GMP符合性检查；之前已经通过GMP符合性检查的品种，省级药监部门决定是否开展上市前GMP符合性检查。
　　确立以风险为基础的检查频次，高风险药品提高检查频次。对麻醉药品、第一类精神药品、药品类易制毒化学品生产企业每季度检查不少于一次；对疫苗、血液制品、放射性药品、医疗用毒性药品、无菌药品等高风险药品生产企业，每年不少于一次药品生产质量管理规范符合性检查；对上述产品之外的药品生产企业，每年抽取一定比例开展监督检查，三年内全覆盖；对原料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器等供应商、生产企业抽查并且五年内全覆盖。省级药监部门有权合理调整检查频次。
　　确立检查后监管新措施。第一，明确告诫信的发布条件。告诫信，是指药品监督管理部门在药品监督管理活动中，对有证据证明可能存在安全隐患的，依法发出的信函。告诫信应当载明存在缺陷、问题和整改要求。发布告诫信适用于检查后需要整改的，以及发现质量问题或者其他安全隐患的情形。第二，对于药品质量问题或者其他安全隐患的，还要依据风险相应采取暂停生产、销售、使用、进口等控制措施，药品上市许可持有人应当依法召回药品。第三，风险消除后，采取控制措施的药品监督管理部门应当解除控制措施。第四，发生与药品质量有关的重大安全事件，药品上市许可持有人应当立即对有关药品及其原料、辅料以及直接接触药品的包装材料和容器、相关生产线等采取封存等控制措施，并立即报告所在地省级药品监督管理部门和有关部门，省级药品监管部门应当向国家药监局报告。
　　（三）细化法律责任，对违法生产实施最严厉的处罚
　　细化药品生产违法行为处罚措施。对《药品生产许可证》中的生产地址、生产范围未经批准变更、许可证超期行为按照《药品管理法》第一百一十五条处罚。对于未配备专门质量负责人、质量受权人履行质量管理、放行职责等违法行为按照第一百二十六条（违反GXP）规定处罚。
　　三、疫情防控期间，企业务必以高质量彰显使命担当
　　新型冠状病毒肺炎疫情爆发后，部分药品企业勇担社会责任，加班加点生产防疫用药，药品监管部门切实履行监管职责，确保药品生产和供应的质量和安全。当前，正值新旧法律法规交替期，药品上市许可持有人和药品生产企业需要认真学习领会《药品管理法》《疫苗管理法》《药品生产监督管理法》《药品注册管理办法》的新变化、新要求，自觉遵守GMP，确保药品生产持续合规。药品监管部门可以拓宽监管思路，通过网络可视化工具开展检查工作，加强与企业沟通联络，共同做好新旧办法交替执行工作。
　　受到疫情影响，接受国际订单的药品企业，应当了解采购方国家的监管要求，出口产品合规性必须要予以高度重视，必须提前采取事先合作声明、明确产品最终用户、合同约定免责条款等措施，防止产品出口后被不当利用炒作。特殊时期，药品企业法定代表人等关键责任人务必高度重视药品生产，秉持挽救生命的崇高使命，持续生产高质量药品，为人民健康保驾护航。