2月18日，年后第一个工作日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网发布《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》（以下简称《指导原则》），为生物类似药细分领域的产品研发和适应症外推使用正式提出明确的监管要求，引发行业关注。
“类似药全面对比研究”
保证质量、疗效、安全性
近年来，国内外医药企业纷纷开展生物类似药研发，已有药品按生物类似药获准上市，满足了患者临床用药的可及性。目前，全球在研的生物类似药超过700个，进入临床阶段的在研产品适应症领域集中在肿瘤、免疫和血液疾病，中国约有近300个生物类似药处于不同的研发阶段，品种主要集中在利妥昔单抗、阿达木单抗、曲妥珠单抗、英夫利昔单抗、贝伐珠单抗等。
生物制品具有分子量大、结构复杂、生物活性对其结构完整性依赖性强、生产工艺复杂等特点，因此，规范和指导生物类似药开发和评价，推动生物医药行业健康发展迫在眉睫。
《指导原则》围绕相似性评价的一般考虑、药学相似性、非临床相似性、临床相似性、整体相似性，以及适应症外推的一般考虑、适应症外推条件、综合评价等方面，为工业界、研发者及监管机构提供了权威的指导性建议和技术参考。
本次发布的《指导原则》，首先对生物类似药的“相似性”进行了具体定义：候选药与已获准注册的参照药整体相似，且在质量、安全性及有效性方面不存在有临床意义的差别。
行业普遍认为，对比去年8月发布的《指导原则》（征求意见稿），“相似性”定义为“生物类似药与参照药之间高度相似，在纯度、安全性及有效性不存在有临床意义的差别。”正式稿贴合产业发展实际，将“质量”“安全性”“有效性”作为评价产品的标准门槛，更具产业指导性。
事实上，新药研究是通过全面的临床前研究和临床研究，自证产品有效性和安全性；而生物类似药则是通过严谨详细的对比研究证明其与参照药的相似性，从而桥接参照药的全部安全有效性数据，并且在符合前提条件的情况下考虑适应症外推。
业内专家表示，不同于新药研究，生物类似药的药学研究不仅要做全套的药学常规研究，还要与参照药进行全面的对比，整体证据需包括生物制品的结构、功能、动物毒理、人体PK/PD、临床有效性、安全性及免疫原性等。可以看出，药学研究对比是基础，生物类似药的研究是逐步递进的，在药学研究基础上，才考虑非临床，然后再是临床研究。
“适应症外推有条件”
使用应遵循个体化原则
对于行业普遍关注的“适应症外推”，《指导原则》明确：在候选药与参照药整体相似的基础上，当直接比对临床试验证明候选药在至少一个适应症上与参照药临床相似的，则可能通过拟外推适应症相关的研究数据和信息的科学论证，以支持其用于参照药中国获批的其他未经直接研究的适应症。
同时，《指导原则》要求适应症外推不能直接获得，需根据药物作用机制特点、已研究适应症与拟外推适应症之间在发病机制、病理生理等方面的异同、以及相似性比对研究数据的充分性进行个案化考虑。
显然，“生物类似药不能自动外推参照药的全部适应症”“适应症外推应根据产品的特点和目标适应症特点个案化考虑”等内容，与2015年2月CDE发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》要求“适应症外推需根据产品特点个案化考虑”一脉相承。
事实上，在《指导原则》发布之前，行业内对于“适应症外推”曾有这样的观点：由于开展过相似性研究就应该给予“适应症外推”待遇，去年5月，CSCO（中国临床肿瘤学会）发布的“中国生物类似药专家共识”就认为，生物类似药可以获得参照药所有具有相同作用机制的适应症。
此次《指导原则》一方面肯定了“适应症外推个体化原则”，同时再次强调了“不能自动外推全部适应症”，这就要求企业需要就每个适应症单独提交申请，并提交相关证据以获得监管批准，这也是海外监管机构的通行做法：
适应症外推是在候选药和参照药整体相似的基础上，当直接比对临床试验能证明候选药在至少一个适应症上与参照药临床相似的，则可能通过拟外推适应症相关的研究数据和信息的科学论证，支持候选药直接用于参照药中国获批的其他适应症。
生物类似药不能自动外推参照药的全部适应症，应充分论证候选药与参照药在未经直接研究的适应症人群中，是否存在作用机制、PK、PD、有效性、安全性及免疫原性的差异。如不存在以上差异，则可支持将生物类似药用于其他未经研究的适应症人群。
对于在何种情况下，生物类似药可以外推到参照药的其他适应症，《指导原则》分为三种情况提出必要的条件：
适应症外推需同时满足以下条件 | ||
1 | 完成的比对研究已使用敏感的临床试验模型，且未检测出临床差异。 | 应结合比对研究设计的敏感性，评估在拟外推的适应症人群中是否存在影响有效性和安全性的差异。如从一个疾病组到另一个疾病组（如自身免疫性疾病到癌症），疾病病理生理机制差别较大，其中 PK和给药方案（剂量、频率、周期）等可能不同，这时可能需要额外的 PK/PD研究或临床试验解决不确定性后方可支持外推。 |
2 | 临床相关的作用机制和/或相关受体相同 | 药物对直接比对研究的适应症和拟外推适应症的主要作用机制应尽可能一致，对于具有多重生物学活性或功能的药物（如单克隆抗体可通过抗原结合片段（fragment antigen binding, Fab）端发挥结合或中和生物学活性，通过可结晶片段(fragment crystallizable, Fc)端发挥免疫学功能），应充分理解和评估药物在不同适应症之间作用机制的异同。
对于不同适应症中药物作用机制不同的情形，应充分探索其生物学活性或体外功能的异同，某些情况下，需要使用不同的靶细胞和效应细胞以更好的模拟目标适应症的病理状态进行评价。必要时需开展额外的非临床或临床比对试验数据来支持适应症外推。体外功能试验对于检测适应症相关差异更为敏感。 |
3 | 已对候选药的安全性和免疫原性进行了充分评估，并且拟外推的适应症没有特殊或额外的安全性问题。 | 结合比对研究的敏感性，评估在拟外推的适应症人群中，是否可能存在潜在影响安全性的风险。如存在可能影响安全性的不确定性，还应在上市后对潜在的罕见不良反应等进行监测。
不同疾病所致的免疫系统受损可使药物免疫原性不同，通常，如果在完整的免疫系统为特征的适应症中显示出候选药与参照药类似的免疫原性，那么可推断在免疫抑制的人群中具有相似的免疫原性。同时还需关注免疫原性特征（如ADA升高或降低）在拟外推的适应症人群产生暴露量差异的可能，以及其对有效性及安全性的潜在影响。必要时需上市后研究以评估潜在的免疫原性相关并发症。 |
不同疾病所致的免疫系统受损可使药物免疫原性不同，通常，如果在完整的免疫系统为特征的适应症中显示出候选药与参照药类似的免疫原性，那么可推断在免疫抑制的人群中具有相似的免疫原性。同时还需关注免疫原性特征（如ADA升高或降低）在拟外推的适应症人群产生暴露量差异的可能，以及其对有效性及安全性的潜在影响。必要时需上市后研究以评估潜在的免疫原性相关并发症。
专家解释认为，若类似药外推适应症与参照药获批适应症属于同一疾病组（如癌症），临床相关作用机制和/或受体相同，且在临床比对试验中，选择了合适的适应症，并对外推适应症进行了充分评估，则有希望获得适应症外推批准。