2月21日，来自 Wellcome Sanger 研究所、纽卡斯尔大学和比利时根特大学的研究人员在《科学》杂志上发表了最新研究成果。他们绘制了人类整个生命周期中的胸腺细胞图谱，以了解胸腺组织是如何发育和生成被称作T细胞的重要免疫细胞的 ^[1]。

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这份图谱揭示了新的细胞类型，鉴定了告诉未成熟免疫细胞如何发育成T细胞的信号。它还可以帮助科学家了解重症联合免疫缺陷（SCID）等影响T细胞发育的疾病，并加入正在创建整个人体“谷歌地图”的人类细胞图谱计划。在未来，这些信息可以帮助研究人员制造人工胸腺，并设计出改良的治疗性T细胞，可能会促使癌症和自身免疫性疾病的新免疫疗法的诞生。

构建人类胸腺细胞图谱。（图片来源：Science）

众所周知，胸腺组织位于胸部，能产生抵抗感染和疾病的关键白细胞——T细胞。然后这些T细胞离开胸腺进入血液和身体其他部位进一步成熟，开始寻找并消灭入侵的细菌和病毒，同时识别癌细胞并杀死它们。

胸腺发育出现问题会导致缺陷T细胞的产生，这可能会引发严重的免疫缺陷（如SCID），使人们容易受到感染。或者，它会影响T细胞的调节，导致自身免疫性疾病，如1型糖尿病。虽然成熟的T细胞已经得到了很好的研究，但人类胸腺和其中T细胞的发育尚未完全清楚。

研究人员使用单细胞技术从发育中的胸腺，以及儿童和成人胸腺组织中分离和分析了20万左右的细胞。他们研究了在每个细胞中哪些基因是活跃的，以鉴定细胞，发现新的细胞类型，并用这些基因作为标记，将每个细胞定位到胸腺中的确切位置。

该研究的第一作者 Jongeun Park 博士说：“我们制作了第一份人类胸腺细胞图谱，来了解从发育到成年，健康胸腺在人类整个生命周期中发生了什么，以及它如何提供支持T细胞形成的理想环境。这一公开可用的资源将使全世界的研究人员能够了解免疫系统如何发展来保护我们的身体。”

发展中的人类胸腺组织细胞组成。（图片来源：Science）

治疗性T细胞目前正在临床上用于治疗B细胞淋巴瘤和白血病，但是这些治疗的一个主要难题是制造正确的T细胞亚型。

该研究的通讯作者之一 Muzlifah Haniffa 教授说：“有了人类胸腺细胞图谱，我们正在解开发育中胸腺的细胞信号，并揭示需要开启哪些基因才能将早期免疫前体细胞转化为特定的T细胞。这真的很令人兴奋，因为在未来，这份图谱可以作为参考图谱，用于在体外设计制造具有攻击和杀死特定癌症的正确特性的T细胞，从而为肿瘤提供量身定制的治疗方法。”

另一位通讯作者 Tom Taghon 教授说：“我们现在对健康组织中T细胞的形成有了非常详细的了解，已经能够在发育中的胸腺和肝脏中鉴定出相似的前体细胞群，我们相信这些前体细胞对于启动胎儿T细胞发育和建立一个完全合格的胸腺器官非常重要。这有助于我们把拼图碎片凑在一起，以更全面地了解免疫力是如何发展的。”

早期胸腺祖细胞的胸腺定植和T细胞分化轨迹。（图片来源：Science）

胸腺是特别的，因为它在儿童时期是最大的和最活跃的，在青春期后缩小，到35岁时几乎消失。了解胸腺是如何发育然后萎缩的，可以阐明衰老以及免疫系统在整个生命周期中是如何变化的。

人类细胞图谱组织委员会联合主席、领导该研究的 Sarah Teichmann 博士总结道：“这张胸腺细胞图谱是旨在绘制人体每种细胞类型的人类细胞图谱计划的一个重要组成部分。它帮助我们了解体内免疫系统的发育途径，以及与年龄相关的免疫系统衰退。这可以应用到细胞工程之中，也为再生医学创造人工胸腺提供可能性。”

相关文献：

[1] J.E. Park el al., A cell atlas of human thymic development defines T cell repertoire formation, Science (2020).

参考资料：

1# Origins of immune system mapped, opening doors for new cancer immunotherapies （来源：Medical press）