唐氏综合征（Down syndrome，也称为21三体综合征）是一种由21号染色体的额外拷贝（即21三体）引起的遗传性疾病。患有唐氏综合征的婴儿极易出现先天性心脏缺陷。据估计，近一半的唐氏综合征新生儿有先天性心脏畸形，而且唐氏综合征被认为是先天性心脏畸形最常见的原因。尽管几十年来进行了许多研究工作，但是唐氏综合征在胚胎发育过程中阻止心脏正常形成的机制仍然是未知的。

在一项新的研究中，来自美国科罗拉多大学安舒茨医学校区的研究人员发现了一种导致唐氏综合征中出现心脏发育缺陷的分子机制。他们利用患有和未患有唐氏综合征的人类细胞和唐氏综合征的小鼠模型开展一系列实验，阐明唐氏综合征中心脏形成障碍的分子基础。相关研究结果发表在2023年6月21日的iScience期刊上，论文标题为“Interferon hyperactivity impairs cardiogenesis in Down syndrome via downregulation of canonical Wnt signaling”。论文通讯作者为科罗拉多大学安舒茨医学校区医学副教授Kunhua Song博士。

这些作者利用从人类三体项目（Human Trisome Project）研究参与者那里获得的多能性干细胞，在实验室中模拟了心脏形成的最初步骤，其中人类三体项目是一项针对唐氏综合征患者的大型研究。他们观察到唐氏综合征损害了心脏的形成，而且这种功能障碍与细胞对病毒感染的反应---干扰素反应（interferon response）---的过度活跃有关。随后，利用遗传和药理学方法，他们证实了在实验室中阻断干扰素反应会改善心脏发生。

Song博士解释说，“我们惊讶地看到，在多能性干细胞分化为21三体的心肌细胞过程中，干扰素反应具有很强的活性。我们如今明白，异常高的干扰素反应可能不利于早期的心脏发育。”

这些作者继续研究较高的干扰素反应究竟如何损害心脏发育，这使他们发现干扰素反应抑制了心脏发育所需的一系列关键分子事件，如Wnt信号传导通路。

根据论文第一作者Congwu Chi博士的说法，“过多的干扰素活性导致Wnt信号传导过少，这反过来又会损害心肌细胞的功能。发现这一连串的事件阐明了通过调低干扰素信号和/或提高Wnt信号来改善唐氏综合征中心脏异常形成的潜在策略。”

图片来自iScience, 2023, doi:10.1016/j.isci.2023.107012。

为了在唐氏综合征的小鼠模型中测试这种治疗策略，这些作者用一种减少干扰素反应的药物（称为JAK抑制剂）治疗怀孕的雌性小鼠，并监测对携带相当于21三体的基因改变的胚胎心脏发育的影响。的确，用JAK抑制剂治疗怀孕的小鼠引起了小鼠心脏发育的明显改善。

论文共同作者、科罗拉多大学安舒茨医学校区琳达-克尼克唐氏综合征研究所执行主任Joaquin Espinosa博士解释说，“这些是非常重要的结果，因为它们提出了一种潜在的药理策略，用于产前治疗21三体的最有害影响之一。出生时患有唐氏综合征和先天性心脏缺陷的婴儿面临着一系列挑战，从出生后不久就需要进行心脏手术到日后对其生理的长期影响。然而，还需要大量的额外研究来确定在怀孕期间使用JAK抑制剂的安全性和有效性。”

Espinosa博士和他的团队目前正在领导临床试验，研究JAK抑制剂对患有唐氏综合征的大龄儿童和成年人的益处。

这些研究结果扩展了越来越多的证据，表明干扰素在唐氏综合征中的过度活跃的有害影响，即便在胚胎发育的早期阶段也是如此。这些结果也支持这样的观点：唐氏综合征的许多特征是由免疫系统的终身失调驱动的；恢复免疫平衡可能提供治疗效果。

Espinosa博士说，“这项新的研究表明，只要有正确的资源投资和唐氏综合征患者愿意参与研究，就能取得快速的科学进步。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Congwu Chi et al. Interferon hyperactivity impairs cardiogenesis in Down syndrome via downregulation of canonical Wnt signaling. iScience, 2023, doi:10.1016/j.isci.2023.107012.

2. Scientists discover mechanism affecting heart development in Down syndromehttps://medicalxpress.com/news/2023-06-scientists-mechanism-affecting-heart-syndrome.html