医药网6月1日讯　随着药监局和药监局审评中心发布相关文件，注射剂一致性评价终于启动！5月14日，国家药监局发布《关于开展化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的公告》。CDE同步发布《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》、《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求》、《化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》三份技术文件正式稿。

　　注射剂一致性评价的启动，意味着注射剂生产企业的洗牌。

　　特殊注射剂机会来了？

　　立项门槛很高！

　　由于特殊注射剂门槛高，业内普遍认为竞争压力相对较小。那么，是否意味着脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂、油溶液、胶束等特殊注射剂的立项机会来了？而根据新规，其实特殊注射剂的立项门槛很高。

　　非临床药代动力学研究要充分

　　与普通注射剂相比，特殊注射剂的质量及其活性成分的体内行为受处方和工艺的影响较大，可能进一步影响制剂在体内的安全性和有效性。

　　对于特殊制剂，最难莫过于在开展人体生物等效性研究或临床试验前，需要选择合适的动物种属进行非临床药代动力学对比研究，必要时进行组织分布比较，以充分提示受试制剂与参比制剂在系统暴露和/或在药效/毒性靶器官分布上的一致性。CDE建议在测定血药浓度时分别测定负载药物和释放药物的浓度。

　　三种情况需要临床研究

　　临床方面，CDE建议在以下三种情况下要开展随机对照临床试验研究，以证明受试制剂与参比制剂的等效性：

　　1.体循环中的药物浓度与疗效或安全性相关性较差，人体生物等效性研究不足以评价受试制剂与参比制剂的疗效、安全性一致；

　　2.缺乏准确可靠的生物样本测定方法，无法通过生物等效性研究评价受试制剂与参比制剂是否具有生物等效性；

　　3.人体生物等效性研究结果显示受试制剂与参比制剂存在差异，且尚不确定该差异是否会对药物的安全有效性产生明显影响。

　　这意味着特殊注射剂和生物类似药的监管尺度相似。对于复杂的特殊制剂特别是多肽类、多组分生化药而言，非常有可能需要启动随机对照临床试验研究。

　　多组分生化药还有重点监控压力

　　多组分生化药除了有可能需要启动大规模的随机对照临床试验研究之外，更难的是在启动仿制药研究前，需要备案参比制剂。

　　多组分生化药参比制剂可能要面对一些难题：若原研药适应症过于宽泛、临床证据基础薄弱，可能需要进行符合目前技术要求的确证性临床试验并修订说明书；若原研药上市时的数据基础有限，病例数很少，对于国内目前该适应症领域的临床价值则有待进一步论证；或者目前生产工艺与注册工艺不一致。这些因素都有可能使得原研药不能作为参比制剂。

　　鉴于上述难题，预计短期内多组分生化药不会有厂家主动启动一致性评价，包括找不到参比制剂规模较大的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液，市场规模接近90亿元市场的低分子肝素，2019年市场规模下滑的还有50亿元的前列地尔。事实上，对于这类产品而言，最大的挑战往往不是来自一致性评价，而是来自重点监控目录对其使用上的限制。

　　一致性评价洗牌效应

　　谁的压力最大？

　　对集采中标者有影响

　　首先，目前进入集采目录的通过一致性评价的产品，主要是新获批上市的仿制药产品，仅第一批的注射用培美曲塞二钠和盐酸右美托咪定注射液有已上市且未通过一致性评价的注射剂批文。

　　对于注射用培美曲塞二钠和盐酸右美托咪定注射液，在“4+7”和联盟省份扩面采购中选的产品，除了要面对旧批文通过一致性评价产品的竞争，还要面对新注册产品的竞争。只要审评速度加快，上述产品非常有可能在半年内面临三家及以上的竞争。

　　这些未过评者将被淘汰

　　暂未通过一致性评价的产品，如果在第一家通过一致性评价后的3年内未完成评价，有可能面临不予再注册。对于注射用培美曲塞二钠和盐酸右美托咪定注射液这两个品种，还未启动一致性评价的厂家，都有可能面临不予再注册失去批文的压力。

　　注射剂一致性评价正式启动后，如果有3家仿制药厂家通过一致性评价，已上市未过评的生产厂家将面临淘汰。

　　谁将纳入第三批带量采购目录？

　　第三批带量采购目录据说已经开始拟定。短期来看，已经有3家以上通过一致性评价的产品进入第三批带量采购的可能性非常大，特别是左乙拉西坦注射用浓溶液、盐酸莫西沙星氯化钠注射液和注射用阿扎胞苷。

　　此外，临床价值明确但无法确定参比制剂的化学药品注射剂仿制药无需开展一致性评价，例如氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水等。上述产品由于临床用量大，产品市场规模常常位居销售市场的前列，例如氯化钠全国市场接近180亿元，葡萄糖全国市场接近80亿元。预计上述产品会沿用各省挂网采购或带量采购的政策。

　　小结

　　注射剂一致性评价的启动，意味着注射剂生产企业的洗牌。除了特殊制剂这类有门槛的产品可能相对竞争压力较少之外，普通注射剂有可能要面临价格和业绩双双滑铁卢，特别是过往享受单独定价待遇的产品。

　　普通注射剂的研发压力主要来自药学部分。就生产成本而言，注射剂对原料药的依赖度更高，原料-制剂一体化的企业更有可能在竞争中胜出。