最近，基因治疗领域捷报频传，一个接一个的重磅消息让圈内人士振奋不已！
8月30日-FDA正式批准诺华的突破性CAR-T疗法 Kymriah上市，用于治疗复发或难治性儿童和年轻成人B细胞急性淋巴细胞白血病，定价47.5万美元。
10月12日-FDA咨询委员会以16:0的投票结果，全体支持美国罕见病基因疗法公司Spark Therapeutics一项针对莱伯先天性黑蒙症(LCA)的基因疗法—Luxturna。Spark表示将在这种疗法获得最终批准后再公布定价，分析师认为，这种疗法的价格将超过100万美元。
10月18日-CAR-T疗法再次刷爆朋友圈。美国FDA正式批准了全球第二个CAR-T疗法—Yescarta上市！用于治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤的成人患者，定价37.3万美元。
在短短一个多月的时间里，基因疗法领域迎来了3个里程碑事件，小编真真切切的感受到了新药时代的来临！同时也看到了FDA对于新型疗法的加速推动，以及科研人员在基因治疗领域的创新突破与执着前行。
1、有望成为治疗血友病的第一款基因疗法
近日，致力于开发基因疗法的uniQure又宣布了一项重大进展。根据与美国FDA和欧洲药物管理局(EMA)进行的多学科会议(multi-disciplinary meetings)讨论后，该公司计划迅速推进联合AAV5载体与FIX-Padua变体的基因治疗候选药物AMT-061的开发，在2018年进入针对重度和中重度B型血友病患者的关键研究。
消息公布之后，UniQure(NASDAQ：QURE)股价飙升超过60％至每股15.16美元。
值得注意的是，AMT-061是建立在该公司之前开发的AMT-060基础之上的一个新版本。而且在此之前，AMT-060已经被FDA授予突破性疗法认定，并且获得了欧洲药品管理局(EMA)授予的重点药品快速审评(PRIME)资格。
以上认定基于公司目前正在进行的I/II期临床试验的初步数据：包括接受两个剂量注射的共10名患者的试验结果。在所有10名患者中都观察到了剂量依赖的凝血因子IX表达。接受低剂量注射的5名患者在参加试验前已经无法通过任何输血疗法来抑制自发性出血，在接受AMT-060后的第39到52周之间没有发生任何自发出血事件。在高剂量组的5名患者中，其中4名之前接受定期输血的患者完全免去了输血的需要，这5名患者在接受AMT-060后的31周内仅发生了一起自发出血事件。
此外，在试验中AMT-060也展示了良好的安全性，没有患者出现针对腺病毒的免疫反应，有3位患者出现了轻度的转氨酶上升。
现如今，这个新版本AMT-061同样获得了美国及欧盟监管部门的支持与认可。FDA同意将AMT-061纳入AMT-060现有的突破性疗法认定和新药临床研究(IND)。EMA也同意了将AMT-061被纳入AMT-060目前的PRIME指定。
公司与FDA和EMA就AMT-061拟议的关键试验计划达成总协定。该项关键研究将是一项开放标签、单剂量、多中心的国际化临床试验，旨在评估AMT-061治疗重度或中度重度B型血友病成人患者的疗效和安全性。
◆ AMT-061继续利用AAV5的良好耐受性和免疫原性结果
除了FIX编码序列中的两个核苷酸替换之外，AMT-061的其余结构与AMT-060都是相同的。AMT-061是将病毒载体与编码B型血友病患者缺乏的Factor IX(第九凝血因子)的基因组合。其中被称为FIX-Padua的基因变体表达具有单个氨基酸替换的蛋白质，并且已经有多个临床前和非临床研究中报道，其相比较于野生型FIX蛋白，能够将FIX的活性增加约8至9倍。
目前，AMT-061的所有其他关键质量属性与AMT-060相当，因为AMT-061所使用的AAV5衣壳和专有的基于昆虫细胞的制造平台是相同的。而且基于AAV5的基因疗法已经在许多临床试验中被证明是安全的和良好耐受的，包括uniQure在B型血友病和其他适应症中开展的22例患者的3个临床试验。
与通过静脉输注系统递送的其他AAV衣壳报告的数据相反，该公司的AAV5基因治疗的临床试验中，接受治疗的所有患者均未经历任何确认的T细胞介导的针对病毒衣壳的免疫应答或FIX活性的材料损失。
一项独立的临床试验表明，相比较于其他AAV载体，AAV5具有预先存在的中和抗体(NAb)的最低患病率。来自AMT-060的I / II期研究数据也证实了在预先存在的NAb至AAV5的情况下的临床概念验证，表明所有或几乎所有的B型血友病患者可以接受AMT-061治疗。
◆AMT-061临床材料的商业制造
uniQure已经在其最先进的Lexington，MA制造工厂中开始生产多种临床级批次的AMT-061。采用当前的cGMP规范，以商业规模生产材料。
uniQure预计将在2018年第一季度开始发布关键性试用产品。而且AMT-061采用的制造工艺、方法以及质控均与先前的AMT-060一致。
◆独家专利涵盖了Padua在B型血友病基因治疗中的应用
此外，uniQure今天还宣布，它已经获得了一个涵盖FIX-Padua变体和它在基因治疗中用于治疗包括B型血友病在内的凝血病的专利家族。该家族包括在美国发行的专利、以及欧洲和加拿大的待批专利申请。uniQure最近提交的专利申请将进一步加强其与FIX-Padua变体相关的知识产权。
uniQure的首席执行官Matthew Kapusta表示：“对于B型血友病患者，我们的使命一直是开发最安全、最有效、能够广泛应用于患者的基因治疗方法。我们相信AMT-061将会使我们更接近于这一目标，因为它具有为几乎所有患有血友病的重度和中度重度患者提供最优的临床和耐受性方面的益处的潜力。我们很高兴得到FDA和EMA的建设性指导，能够按照以前的计划，将AMT-061快速推进到明年的关键研究中。与此同时，我们也期待着使用我们的Lexington设备开始AMT -061的生产，为正在进行中的关键研究做好准备。”
Michigan大学的Steven Pipe博士是血友病和凝血障碍计划的主要负责人，他表示：“基于到目前为止的临床数据，AMT-061很有可能成为使几乎所有B型血友病患者获得持久治疗益处的第一款基因疗法，并且没有与病毒衣壳相关的免疫应答并发症。我非常高兴作为这个激动人心的III期临床的研究人员。”
在此，我们也希望这款基因疗法能够成为uniQure的第二次幸运，分析师也相信AMT-061相比较于Spark Therapeutics的Spark-9001是占据很大的优势的，因为AMT-061已经有了到位的商业规模制造设备。
2、一针百万的基因治疗药物退市
其实，uniQure公司作为基因治疗领域的佼佼者，早就在2012年因首个上市获批的基因治疗药物Glybera而闻名于市场(用于治疗脂蛋白酯酶缺乏症)。Glybera开启了基因治疗的新时代，同时也是修复基因缺陷的新颖医疗技术的一个里程碑，奠定了uniQure在基因治疗领域的重要地位。
同样引起轰动的是，Glybera平均一次疗法费用高达100万美元，所以自上市以来只售出一支并不足为奇(一位43岁病人使用Glybera后成功控制了脂代谢异常)。
虽然这是个个例，但为基因疗法企业敲了一个警钟。薄利多销的重磅模式虽然已经过去，但不是哪个疾病都可以要价百万美元。去年，Elisabeth Steinhagen Thiessen医生想给患者施用Glybera时，发现并不容易。她必须向德国监管机构提供一份字典那么厚的档案，然后亲自致电德国最大的医疗保险机构DAK公司的CEO，要求其为这100万美元买单。这在欧洲激起了民愤，Glybera被戏称为“一针百万”。
2017年4月，UniQure对外宣布，这一艰难问世的药物即将退出市场！究其原因，多与定价太高、市场需求受限两大因素有关(Glybera针对的适应症过于罕见，发病率约为1/100万)。但对于uniQure来说，成为第一个上市西方市场的基因疗法即使不挣钱也赚足了吆喝。
3、需慎重考虑患者支付能力
但Glybera从爆炸性成名到黯然退市，也使得其他处于临床后期的基因疗法慎重思考“支付能力”这一关键问题。
Strimvelis：2016年5月，葛兰素史克公司(GSK)的Strimvelis在欧洲上市，其治疗机理类似于CAR-T，通过在体外借助携带有腺苷脱氨酶的逆转录病毒引入患者干细胞内，再将改造后的干细胞再回输至患者体内。是全球首个用于治疗儿童腺苷脱氨酶重症联合免疫缺陷(ADA-SCID)的基因疗法。
但是，Strimvelis的定价问题却一直悬而未决。直至2016年8月，GSK才正式宣布Strimvelis售价为65万美元，并采取分期付款模式，保证无效退款。
Kymriah：2017年8月30日，诺华宣布FDA正式批准其突破性CAR-T疗法Kymriah(tisagenlecleucel) 上市，曾用名CTL019。用于治疗25岁以下的难治复发性B细胞前体急性淋巴性白血病(ALL)患者，定价47.5万美元。
在Kymriah获批上市之前，CAR-T疗法的定价问题一直很棘手，而此次诺华公司宣布Kymriah(tisagenlecleucel)的单次治疗费用为47.5万美元，是处于预期的40万到75万美元之间的较低价格。然而，对于患者而言，还是太贵了。诺华表示正在与CMS(美国医疗保险与医疗补助服务中心)合作，将采用“按疗效付费”的定价方案，只对治疗有效的ALL患者收费，并且付费时间在治疗后的一个月。
Luxturna：2017年10月12日，FDA咨询委员会以16:0的投票结果，全体支持美国罕见病基因疗法公司Spark Therapeutics一项针对莱伯先天性黑蒙症(Leber’s congenital amaurosis，LCA)的基因疗法—Luxturna。并将于2018年1月12日前做出最终决定，是否批准Luxturna在美上市。
而高昂的研发费用，罕见病较小的潜在市场，注定这项基因疗法的价格不菲。有分析师认为，该疗法的价格将超100万美元。Spark表示将在这种疗法获得最终批准后再公布定价，并计划在每个欧洲国家都设立一个或多个医疗中心。对于支付，Spark Therapeutics提出新的方式：第一年患者支付一定的预付款，如果20年后基因疗法依然有效，患者将补全治疗费用。
Yescarta：2017年10月18日，美国FDA宣布批准了Kite Pharma的CAR-T疗法Yescarta(axicabtagene ciloleucel)上市，用于治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤的成人患者。这也是是美国FDA批准的首款针对特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T细胞药物，也是继Kymriah之后的全球第二款获批的CAR-T产品。定价为37.3万美元，比Kymriah要低10.2万美元，显然这是经典的商业竞争模式。
4、结语
当然，Glybera的退市并不意味着“一针百万”的定价对于所有基因疗法而言都太高了，但这却不是普通患者能够承受的。因此，基因疗法商业化之路显然还有很多挑战。如何在为患者带来福利的同时确保公司的盈利？这是一个亟待解决的难题。
但基因疗法所具有的独特优势是可以通过一次性治疗代替常规的药物，理论上来说，这种疗法的治疗效果是长期的，对于具有相应适应症的患者来说都是希望。但愿未来，随着这种新型疗法的逐渐成熟，自动化生产设备的完善，这种疗法能够在安全性、适应症、价格以及产业化等方面有新的突破，使这类疗法能够造福更多的患者。