目前，我国正在进行药物管理法规的改革，出台了新的药品管理法，药物一致性评价已经全面展开，同时开启了新版药典的编辑，我们自己的“橙皮书”、“专利衔接”制度也在规划中。但不容回避的是，我们大多数的改革内容都在借鉴美国药物管理的法律和法规，甚至借鉴他们的理念、形式和方法。那么，美国药物法规、FDA、橙皮书和美国药典，各自在药品管理中扮演什么角色？他们之间在法律和功能上有着什么样的联系和区别？他们对药物标准的制定和形成起着什么样的作用？本文试图做一简单的分析，错误之处，敬请指正！

本文第一部分简单介绍一下议论对象的背景；第二部分假设了一个新药及其仿制药的申请过程，试图演示各个主体所发挥的作用；第三部分分析他们之间的联系和区别；第四部分简单阐述对药物标准的认识。

一、背景、管辖范围、法律定位

1背景

1） 药典（USP-NF）：美国药典诞生于1820年，由当时美国的11个医生开始编辑，到1880s以后形成了全国公认的药物标准出版物。当初编辑美国药典的目的主要是作为临床医生和药剂师的用药标准，同时也是为了对抗冒牌药物和掺假药物对市场和公众健康的危害。1906年美国第一部药物管理法颁布之前，《美国药典》是美国公认的药物标准；直至1962年Kefauver-Harris法案颁布之前，美国药典就是美国药物的标准。2002年以前，美国药典每10年修改一次，自2002年开始每年修订一次。美国药典现在已经成为很多国家管理、评价、衡量药物的标准或标准之一。尤其在药物法规比较弱，或者不健全的国家，常常引用《美国药典》作为药品管理的法规。

2） FDA和药物法规：1906年美国第一次颁布了药物管理的法律，并与同年拟定成立FDA，1927年正式将FDA设置为政府的药物管理机构，实施执法。从1902年生物制品法颁布至今，美国共颁布了20余部有关药品管理的法律或法案。

其中改变了人类药物历史的有四部：

1906年的《纯净食品和药品法案》：第一次以立法形式管理药品，要求药品的外包装标示要与内含物一致。

1938年的《联邦食品、药品和化妆品法案》FD&C：鉴于磺酸酊剂中毒事件，美国第一次对新药申请和上市提出安全性要求，并认可《美国药典》在辨识“掺假药物”和“冒牌药物”中的作用。

1962年的《联邦食品、药品和化妆品修正案》Kefauver-Harris Amendment：由于1960s年代的海豚婴儿事件，美国国会对FD&C进行了修正，第一次提出药物的安全、有效的现代药物概念；并授权FDA对药物的研发、生产到上市进行全过程管理（IND，NDA，Phase I、II、III，GMP…）。

1984年的《药物价格竞争和专利期补偿法案》Hatch-Waxman Act：该法案提出了全新的药物仿制概念和仿制药的管理方法（简约新药申请ANDA、生物等效BE、治疗可替代TE、专利挑战等等）。该法案极大地降低了美国公众的用药费用。

美国FDA现在是世界上最大的政府药物管理机构，有15,000多雇员，同时也是世界上雇佣最多科学人员的药物管理机构。

3） 橙皮书：早在1970s，FDA 就一直在寻找药物有效性替代的评价方法。在生物等效BE方法日渐成熟的1970s末期，FDA内部建立了约有100多个药物的“药物替代手册（Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations）”，其封面是橙色，故称“橙皮书”（2）。1984年美国仿制药立法改革，为了方便仿制药入市，美国国会要求FDA出版“橙皮书”以作为具有法律效力的药物替代的数据和信息平台。同时，也成为药物专利衔接制度的数据平台。

2管辖范围

1） 药典：《美国药典》是将FDA批准上市的药物以专论的形式汇集出版。美国药典分为各论（monograph）和通则（general chapters），分别以法定药物名称编辑了原料药和制剂的资料和数据：药物名称、结构式、分子式、CAS号、性状、鉴别、检查、含量测定、包装、标示等质量控制项目。编辑药典的目的之一是清晰地定义药品的活性成分和检测手段，以避免药品检测的纠纷和混乱。美国药典只定义“药品”的物质成分与检测方法，并不默认药品的“安全”和“有效”。《美国药典》是法定药物名称的制定者。

2） FDA和药物法规：FDA执法依据的药物法律和药物法规涵盖并规定了有关药物的一切事宜，FDA是药物法律和法规的行政执法人。就药物而言，FDA的第一，也是唯一的职责，就是保证上市药物的“安全”和“有效”。简言之，FDA管理与药物有关的所有事宜。

3） 橙皮书：作为FDA已批准药物的药效可替代评价出版物，橙皮书公开与药物替代有关的所有信息和数据。为了1984年Hatch-Waxman法案的实施，FDA在橙皮书上公开NDA的专利和数据独占信息。为方便生物等效性评价的实施，FDA通过橙皮书公布指定的参比制剂（RLD）和标准制剂（RS）。专利挑战的标的和程序以橙皮书公布的信息为准。

3法律定位

1）药典：美国药典委员会（US Pharmacopoeia Convention）负责《美国药典》的编辑和出版。美国药典委员会是一个非盈利的独立机构。1938年美国国会通过《联邦食品、药品和化妆品法案》时确认：《美国药典》是有关药物的“官方纲要”（ Official Compendium）（502(e)， FD&C Act），美国国会认可《美国药典》描述的药物内容，并且认可《美国药典》在鉴别掺假药和冒牌药物（Adulterated and Misbranding）时发挥的作用。美国药典委员会是自负盈亏的独立机构，美国药典委员会没有执法权，有关《美国药典》的执法权在FDA和相应的其他政府机构。涉及到《美国药典》的争议，国会鼓励制造商和相关利益方与FDA商议解决（4）。

《美国药典》最具权威的工作就是药物命名。除了享有独占权的专利药自定商品名外，其他药物的名称均出自《美国药典》，包括通用名、化学名等等。如果使用药典命名，而药物内涵与药典所述不符，即为“假药”（Adulterated and Misbranding Drugs）(FDCA 501(b); 21 CFR 299.5(c))。

2）法律、法规、FDA：美国国会负责立法（Laws）。FDA是美国卫生和公共服务部（HHS）的下属政府机构，负责药物监管的执法。所有法律以法规的形式编辑在《联邦法规集》（Code of Federal Regulations, CFR ）中。该法规集第21项即为药物管理法规（实际上由FDA起草），俗称21CFR，该法规集是FDA的行政执法依据。FDA以出版各种指南（Guidelines）的形式告知执法方法和程序，以及FDA当下对法规的理解。指南不具法律效力，也没有法律约束力，FDA也不要求必须遵守，但是，本行业一般都会唯FDA指南是从。21CFR涵盖了美国药物监管的所有内容，也是在21CFR中界定了《美国药典》和橙皮书各自的作用。

3）橙皮书：橙皮书是FDA按照21CFR314法规出版的有关上市药物信息和数据的官方出版物。该出版物公布信息和数据可以影响药物的审批、法律诉讼等等，但橙皮书本身不具法律效力。

从前面所讲述的背景，管辖，法律定位可以看出：FDA和相关药物法律、法规是药品的强制性标准的法律出处。《美国药典》是国会认可的药物标准之一，或药物标准的一部分。至于为什么没有将《美国药典》划归FDA，这与美国药典和美国药物法规以及FDA复杂的形成历史有关，在此不做论述。这里要强调的是：美国药典和橙皮书并不是为法规实施而特意设计的功能或部门，而是为实施法律和法规在既存事实基础上的修饰和调整。所以美国的这一体系未必就是最理想的药物监管体系。

二、药物申请演绎举例

现在我们从一个假设药物开始，演绎一下美国药物法规、FDA、美国药典、橙皮书是怎样各自发挥作用的。

下图描述了药物的形成过程，紧随其后的表格列出了FDA、《美国药典》、橙皮书在药物形成过程中担当的职责。

作者注：

1）表中红字部分为FDA所执行的法规（联邦法规集， Code of Federal Regulations）

2）为了说明相互之间的关系，作者对药物的申请内容和过程做了大量的简化。

三、药物法规（FDA）和药典的区别：

根据第一章的简述和第二章的假设流程，分析一下FDA/药物法规与药典的特点：

1） 静态与动态

美国药典制定药物法定名称，在FDA批准药物上市之后（1938年之前的不算），美国药典委员会与FDA及其制造商协商合作颁布药物物态指标和检测方法。

FDA依据药物管理法规对药物从申请到上市实施全过程动态管理。FDA利用政府授予的批准和拒绝药物上市权强制行为人按照法规制定的程序和标准进行药物的研究、制造、销售，以保证药物的安全、有效。例如，《美国药典》在药物各论中规定了药物的配方，如果有可能，还规定了药物的体外溶出指标。但是，FDA在审计ANDA时，允许仿制药改变配方，甚至改变药物释药原理。只要仿制药的生物等效指标与对比制剂相等或相似，FDA就有可能批准ANDA上市，甚至批准ANDA挑战对比制剂。

FDA审查药物所依据的法律和法规会随着对疾病的认识、医学和药学技术进步、社会认知变化等因素做出调整。例如，如有必要，经过国会听证，修改法律，变更法规（有时变更21CFR不需要国会听证）。

2） 鉴（测）定和评（估）价

药典着重于对药物的鉴定、测定，而FDA着重于药物和过程的评价、评估。

3） 化学与药学

药典主要确认并规范药物的物理、化学数据。FDA除了审查药物的物理、化学性质，更强调审查药物的药理、毒理作用和药学标准。

4） 数据与证据

药典主要收集和规范药物的数据。FDA除了要求数据外，更多的是要求申请者对诸多命题提供证据。例如，FDA的法规和指南中，随处可见的词汇包括：Substantial evidence of effectiveness, substantial analysis, Detail statement, Evidentiary Standards等等。所涉及的重要数据和/或重要参数，FDA不但要求准确、真实（data integrity policy），往往还要求“认证”或“验证”。所以，常有人调侃FDA是“Validation everywhere”。而且FDA经常使用定义模糊的词汇强化监管权力，例如：Adequate and well-controlled，Substantially completed, experts qualified by scientific training and experience to ……

5） 结果与过程

药典规范药物结果。FDA和药物法规不但监管上市结果，而且对药物形成的全过程的每一个阶段，甚至每一个环节都实施监管。FDA更加强调过程监管。

6） 局部与整体

美国药典规范药物的物理、化学、包装、储存等等，是药物的一个静态的面。FDA监管药物从设计到上市的全过程，所以FDA监管的结果是一个药物的整体。除了药物外在的物理、化学性质和质量之外，FDA的监管结果还包含了药物内在的科学性、安全性、有效性。

7） 分工与合作

FDA在新药审查方面涵盖了药典工作的大部分内容，这些内容在新药上市后移交给《美国药典》编辑，美国药典和FDA对这一部分工作是重叠的。所以双方有固定的工作人员参与对方的工作，有固定的会议和其他形式沟通协作，以保证这部分内容的药典标准与FDA法规的一致性。上市之后的药物标准（物理、化学、定性、定量、制剂配方等等静态指标）由美国药典委员会负责编辑出版，但药物质量的执法权，其中包括《美国药典》执法也在FDA。

8） 橙皮书与药典

橙皮书名为《经过治疗等效性评估的上市药物》。1984年仿制药立法改革后，FDA将上市药物的专利、数据和治疗用途列入橙皮书。除了公布上市药物治疗等效信息外，还将橙皮书用作仿制药进行仿制的参照平台。很多仿制药的法规和规则都会涉及到橙皮书，所以橙皮书和美国药典没有太多的交集。

9） 民营与政府

药物管理法和法规是法律的体现，是强制性实施的标准，FDA是国会授权的执法机构。编辑药典的药典委员会是独立的非盈利组织，不具执法权。药典是药物管理法认可的药物标准之一，具有法律效能，美国药典的执法权在FDA和政府其他机构。

四、药物标准的再认识

1962年美国的Kefauver-Harris法案定义的药物标准是“安全”、“有效”。那么，安全、有效是怎样实现的呢？这就需要有个标准。

FDA是这样描述标准的：“The development and use of standards have been integral to the execution of the mission of FDA since its establishment. Standard-setting activities include matters such as the development of performance characteristics , testing methodology, manufacturing practices, product standards, scientific protocols, compliance criteria, ingredient specifications, labeling, or other technical or policy criteria”。（6）自从FDA问世，标准的建立和应用一直是FDA工作的重中之中。设定标准的对象包括：例如，性能特征、检验方法、生产实践、产品标准、科学设计、合乎规范、成分规范、标签或者其他技术指标和政策指标。

所以美国的药物标准主要包括法律标准和科学标准两个部分（5）。换句话说：上市药物必须要在法律标准的规范下，实现相应的科学标准，否则FDA可以拒绝该药物上市。

现代意义上的药物标准是由相应的法律标准、科学标准、伦理标准等等组成的一个标准体系。一个药物只有满足所有这些标准，才能称之为合格的“药物”。美国的《食品、药品和化妆品管理法》FD&C、《联邦法规集21项》21CFR、FDA的各种指南（Guidelines）和审查程序形成了美国药物监管的法律标准和科学标准的构架及其内容。《美国药典》和橙皮书仅是这一标准体系的组成部分。